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ドセタキセル
Taxotereの商品名で販売されているドセタキセル（DTX）は、いくつかの種類の癌を治療するために使用される化学療法薬です. これは、微小管の正常な機能を破壊し、それによって細胞分裂を停止することによって作用する. それは世界保健機関の必須医薬品のリストであり、健康システムにおいて必要とされる最も効果的で安全な医薬品である. コールドミトンとワインクーラーを手と足に置き、爪に有害な影響を与えないようにします.
ドセタキセルは、乳癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部癌および卵巣癌を含む様々な癌の治療に使用されている. 臨床データは、ドセタキセルが乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、胃癌および頭頸部癌および黒色腫に対して細胞傷害活性を有することを示している. ホルメリン不応性前立腺がんでは、ドセタキセルは平均余命と全体的な生活の質を向上させます.
タキサンの最適用量計画は未確認のままであるが、大部分の研究では、3週間または1週間の投与計画. 現在の臨床薬理学の2010年の記事では、「毎週の投与が最適なスケジュールとして現れました」という公式のドセタキセルの添付文書では、3週間ごとに投与を推奨しています. いくつかの臨床試験では、中央生存期間が約3カ月だけ増加することが示されているが、生存期間の範囲は大きい. 多くの人々が5年以上ドセタキセル治療を受けて生存していますが、これらの知見をドセタキセル治療に直接帰することは困難です. 生存期間の中央値および応答の改善は、ドセタキセルが転移性癌の進行を遅らせ、無病生存率をもたらす可能性があることを示している.
葉酸 障害 確率 ナンバーズ ルール
プレドニゾンとドセタキセルとの併用療法は、ミトキサントロンによる治療と比較して、生存率の改善ならびに生活の質の改善および疼痛の軽減をもたらすことが示されている.
有糸分裂を阻害するだけでなく、ドセタキセルの存在は、以前にアポトーシス誘発機構を遮断していたがん細胞のアポトーシスにつながる癌タンパク質bcl-2のリン酸化を導き、腫瘍退縮を引き起こすことが判明している. ドセタキセルは、より大きな細胞摂取を有することが見出されており、ドセタキセル処置をより少ない用量で有効にすることを可能にし、パクリタキセルよりも細胞内で長く保持され、重篤な副作用.
乳がん
ドセタキセルおよびパクリタキセルは、同等の有効性転移性乳癌を有するが、パクリタキセルは、より軽度の副作用を有する. さらに、ドセタキセルは、様々な異なる機構を介して細胞薬剤耐性になりやすいことが指摘されている.
他の薬剤とのモニタリングおよび組み合わせ
ドセタキセルは、3週間毎に1時間の注入を介して10回以上のサイクルにわたって投与される. 腫瘍細胞の進行、反応、副作用および毒性を追跡し、必要に応じて治療を修正または終了できるように、血球数、肝機能、血清電解質、血清クレアチニン、心臓機能および体液保持の厳密な監視が必要です.
ドセタキセルの各投与前に、体液貯留および過敏反応を減少させるために、コルチコステロイドによる前投与が推奨される.
副作用
ドセタキセル治療で報告された一般的に経験された非血液学的副作用の発生率. 3週間に1回、ドセタキセル100mg / m2の1時間注入を受けている患者との40の第II相および第III相試験（n = 2045）からのデータ. 3週間に1回、ドセタキセル100mg / m2の1時間注入を受けている患者との40フェーズⅡ試験およびフェーズⅢ試験のデータ. すべての化学療法と同様に、有害作用が一般的であり、多くの副作用が文書化されている. ドセタキセルは細胞周期特異的薬剤であるため、体内のすべての分裂細胞に対して細胞傷害性である.
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このため、脱毛などの一般的な化学療法の副作用が生じる。時には永久的になることがあります. 北西フランスは、このように影響を受ける人の数を正確に把握するための調査を実施しています.
上記第40相第II相および第III相試験における重篤な副作用の観察も記録された.
ドセタキセルによる結腸およびアジュバント治療のための多くの副作用ならびに稀な市販後事象が報告されている.
禁忌および患者要因
ドセタキセルは、ベースライン好中球数が1500細胞/ L未満の患者、ドセタキセルまたはポリソルベート80に対する重度の過敏反応の病歴、重度の肝臓障害および妊娠中または授乳中の女性の使用には禁忌である. 血清ビリルビン値が正常上限値（ULN）を超える肝不全の患者には、ドセタキセルを投与すべきではないが、これは禁忌ではない. ドセタキセルに暴露した後、3または4段階の下痢を発症した人では20％、ULNの5倍を超えるレベルでは肝臓の酵素によって定義される肝毒性および2級のパーマ - プランターの毒性.
ドセタキセルの小児試験は限られており、16歳未満の患者の安全性は確立されていない.
妊娠
利用可能な限られたデータに基づいて、ドセタキセルは2回目および3回目の三回目の投与中に妊娠しても安全であるように見える。しかし、適切な行動経過を決定するためには、妊産婦と胎児のリスクを便益と比較して評価する必要があります. 全ての化学療法剤と同様に、妊娠した動物に投与されたドセタキセルは、器官発生の期間中に与えられると、死を含む種々の胎児毒性を引き起こす. 妊娠で乳癌を治療するためのタキサンの使用を調べた1つの小さな体系的レビューでは、19人の患者のうち3人の先天性奇形が発生した. この研究で観察された脳室脳肥大の2例が、化学療法の投与前に記録され、先天性奇形の別の原因を示唆している.
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第3の症例は、ドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセルの併用レジメンを受けた母親の幽門狭窄症であった。胎児は子宮内の複数の薬物に曝露されていたので、原因となる催奇形性物質としてドセタキセルを同定することは依然として困難である. 妊娠中のドセタキセルの安全性をよりよく評価し、妊婦の適切な投与量を決定するためには、さらなる研究が必要である.
薬物相互作用
薬物相互作用は、関連する薬物の1つに起因する変化した薬物動態または薬力学の結果であり得る. シスプラチン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、およびビンブラスチンはすべて、潜在的にドセタキセルと同時投与され、第II相試験でドセタキセル血漿結合を修飾しなかった. シスプラチンは、いくつかのCYPと複雑な相互作用を有することが知られており、ドセタキセルのクリアランスを最大25％低下させることが示されている. CYP450およびCYP3Aは、抗けいれん剤の使用に応答して増加した発現を示し、ドセタキセル代謝産物M4の代謝は、これらのCYPによって処理される. フェニトインとフェノバルビタール、一般的な抗けいれん剤を服用している患者では、対応するM4のクリアランスが25％増加する.
共通のおよび/または可能性のある薬物 - 薬物の組み合わせおよび薬物相互作用による既知の副作用
ドセタキセルと相互作用する薬物
相互作用による悪影響
シスプラチン
遅延性神経障害のリスク増加
シクロスポリン、ダルホプリスチン、エリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、キヌプリスチン、テルフェナジン、トロレアンドマイシン
ドセタキセル毒性のリスクの増加：貧血、白血球減少、血小板減少、発熱、下痢
ドキソルビシン塩酸塩
胆汁うっ滞および偽膜性大腸炎
ドキソルビシン塩酸塩リポソーム
ドキソルビシン暴露の増加
カルメットおよびゲランのバクテリアに対する予防接種、麻疹、流行性耳下腺炎、ポリオウイルス、ロタウイルス、風疹、天然痘、腸チフス、水痘、黄熱病
生ワクチンによる感染リスクの増加
サリドマイド
静脈血栓塞栓症のリスク増加
エリスロマイシン、ケトコナゾールおよびシクロスポリンはCYP3A4阻害剤であり、したがってドセタキセルの代謝経路を阻害する. CYP3A4を誘発する抗けいれん剤と併用すると、ドセタキセルの用量を増加させる必要があるかもしれない.
コルチコステロイドによる前処置は、ドセタキセルに応答する過敏反応および浮腫を減少させるために使用されており、ドセタキセルの薬物動態に影響を与えていない. ドセタキセルの有効性は、経口カペシタビンによる治療によって改善され、27ヶ月以上の追跡調査後に生存期間の利点が確認された. ドキソルビシンをドセタキセルと併用して24人の患者の1つの研究では、ドセタキセルのAUCが50〜70％増加し、これはドキソルビシンがドセタキセルの配置に影響する可能性があることを示している. エトポシドは、ドセタキセルクリアランスを減少させることも示されているが、この観察の患者数は低い.
ドセタキセルを投与されたプレドニゾンは、ホルモン不応性前立腺癌患者の生存率、生活の質および疼痛管理を改善した.
化学
ドセタキセルは化学療法薬クラスのものです。タキサンであり、パシリタキセル（タキソール）の半合成類似体であり、これは、希少太平洋性イチイの樹木Taxus brevifoliaの樹皮からの抽出物である.
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パクリタキセルの不足のために、ヨーロッパのイチイの木の再生可能でより容易に利用可能な葉から抽出された10-デアセチルバッカチンIIIのエステル化生成物であるドセタキセルの処方に至る広範な研究が行われた. これは炭素10にヒドロキシル官能基を有し、パクリタキセルは酢酸エステルを有し、フェニルプロピオン酸エステル側鎖上にはパクリタキセルのベンズアミドの代わりにカルバミン酸tert-ブチルエステルが存在する.
製剤および組成物
ドセタキセルは白色粉末であり、ポリソルベート80中の濃縮無水ドセタキセルのタキソテール単回用量バイアル20mgおよび80mg中に有効な有効成分である. この溶液は、40mgのドセタキセルおよび1040mgのポリソルベート80（mLあたり）を含有する透明な茶色 - 黄色である. タキソテール（タキソテール）20mgを、0のタキソテール（ドセタキセル）調製物の単回用量バイアル1つを含むブリスターカートンに分配する. 5mLの滅菌発熱物質を含まない無水ポリソルベート80、および1を含む単回投与タキソテール溶媒バイアル. ドセタキセルおよび溶媒バイアルを合わせて10mg / mLの溶液を得、この溶液から必要な用量を引き出す. バイアルには、調製中の液体損失、発泡、バイアルの壁への付着およびデッドボリュームを補うためのオーバーフィルがあります. 20 mgのバイアルは、同じ条件でライトから25 C以下の24カ月間保存し、26カ月間は80 mgのバイアルを保存することができます. この1バイアル製剤では、第1の希釈工程を排除することにより、輸液の調製が簡略化される. 2バイアルおよび1バイアル製剤は、同じ薬物物質、ドセタキセル三水和物、および同じ賦形剤（エタノール、ポリソルベート80およびクエン酸）を含み、. この1バイアル製剤は、既に承認された2バイアル製剤と同じ濃度で同じ薬物物質を含有する水性静脈内溶液として投与される.
アクティブ領域
電子結晶学的密度および核磁気共鳴デコンボリューションに基づくモデルは、ドブタキセルのチューブリンへの結合を説明するために提案されている. このT型/バタフライモデルでは、3つの潜在的な水素結合および複数の疎水性接触がドセタキセルに結合する、チューブリンの表面近くに深い疎水性の裂け目が存在する.
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疎水性ポケット壁は、ドセタキセルの3-ベンズアミドフェニル、3-フェニルおよび2-ベンゾイルフェニルと疎水性相互作用を形成するヘリックスH1、H6、H7およびH6とH7の間のループを含む. ドセタキセルのC-8メチルは、2つの残基、Thr-276およびGln-281とのファンデルワールス相互作用を有し、これは、チューブリンのC末端近くにある. ドセタキセルのO-21はThr-276への静電引力を受け、C-12メチルはB9とB10との間のループ上のLeu-371との近接性を有する.
薬物動態
吸収と分配
経口バイオアベイラビリティは、それ自身で8％6％であり、シクロスポリンと同時投与した場合、バイオアベイラビリティは90％44％に増加した. 第II相および第III相臨床試験におけるドセタキセルの薬物動態の評価は、3週間毎に1時間の注入に100mg / mの投与量を与えた.
ドセタキセルは、37℃およびpH7での濃度とは無関係に結合した98％以上の血漿タンパク質であることが示された. ドセタキセルの血漿タンパク質結合には、リポタンパク質、α1酸性糖タンパク質およびアルブミン. α1酸性糖タンパク質は、特に癌患者において、これらのタンパク質の中で最も可変性であり、したがって、ドセタキセルの血漿結合変動の主な決定因子である. ドセタキセルは赤血球とほとんど相互作用せず、その記憶媒体中のポリソルベート80の影響を受けなかった. ポリソルベート80は、最近の研究が示すように、タキサン類における過敏症の原因であり得る.
1時間の注入にわたる100mg / m 2用量の投与は、21L / h / mの平均全身クリアランスおよび73の分布の平均定常状態容量を与えた. 用量の増加は、濃度 - 時間曲線下での面積の線形増加をもたらし、したがって、用量は血漿濃度に直接比例すると結論づけられる.
代謝と排泄
ドセタキセルは、主に肝臓でシトクロムP450 CYP3A4およびCYP3A5イソ酵素のサブファミリーによって代謝される. 代謝は主に酸化的であり、tert-ブチルプロピオネート側鎖で最初にアルコールドセタキセル（M2）を生じ、これを3つのさらなる代謝産物（M1、M3およびM4）に環化し、.
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M1およびM3は2つのジアステレオマーヒドロキシオキサゾリジノンであり、M4はオキサゾリジンジオン. 577人の患者の第2相試験では、ドセタキセルクリアランスが体表面積および肝酵素およびアルファ酸性糖タンパク質血漿レベルに関連することが示された. 以下のモデルは、ヒトにおけるドセタキセルクリアランスを表す：
CL = BSA（22. 334 HEP12）
BSAは総体表面積（m）、AAGおよびALBはアルファ酸性糖タンパク質およびアルブミン血漿濃度（g / L）をそれぞれ表し、AGEは患者年齢（年）であり、. HEP12は、肝機能不全の尺度を表し、ドセタキセルのクリアランスに影響を及ぼす. この最終モデルは、患者の中程度の割合を占め、モデルから変化する大部分の患者を同定した（CL = 35の母集団中央値. 6L / h）の肝機能障害を有し、肝機能はクリアランス変動性に関して最も予測不可能な因子であることを示している.
重篤な肝機能障害を有する患者は、ドセタキセルのクリアランスが約30％減少し、またドセタキセル治療による毒性中毒のリスクがより高かった. 集団の薬物動態学的研究から、年齢、アルファ酸性糖タンパク質およびアルブミン濃度の増加、および体表面積の減少とともに有意に減少することが明らかにされている.
腎排泄が排泄の5％未満であるため、腎障害はドセタキセルの代謝または排泄に影響を与える可能性は低い. 33L / h / mの平均クリアランスと、2区画の分布および排除モデルによって最もよく適合した濃度 - 時間プロファイルを示す2つの小児研究が行われている.
3人の患者における14C標識ドセタキセルの体内分布は、大量の薬物が代謝され、糞便中に胆汁中に排泄されることを示した. 放射能標識ドセタキセルのうち、80％が7日間にわたって尿中5％で糞便に排泄され、ドセタキセルの尿中排泄が最小限であることが示された. ドセタキセルの終末半減期は、臨床的に記載された終末半減期10時間18時間とは対照的に、血漿サンプリングの延長により約86時間と決定された.
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行動の仕組み
分子標的
ドセタキセルは、高親和性で可逆的に微小管に結合し、微小管におけるチューブリン1モル当たり1モルのドセタキセルの最大化学量論を有する. この結合は、微小管を安定化させ、カルシウムイオンからの解重合、温度および希釈の低下、好ましくは微小管のプラス末端での解重合を防止する. ドセタキセルは卵巣癌細胞よりも卵巣腺癌細胞に高濃度で蓄積することが判明しており、ドセタキセルによる卵巣癌のより効果的な治療に寄与している可能性がある. それはまた、癌タンパク質の形態でアポトーシスを遮断する癌タンパク質bcl-2のリン酸化に導くことが見出されている.
行動のモード
ドセタキセルの細胞傷害活性は、微小管集合を促進および安定化する一方で、GTPの非存在下で生理学的微小管脱重合/分解を防止することによって発揮される. これは、微小管形成に必要な遊離チューブリンの有意な減少をもたらし、中期と後期の間の有糸分裂細胞分裂の阻害をもたらし、さらなる癌細胞子孫を妨げる.
微小管はドセタキセルの存在下で分解しないので、細胞の内部に蓄積し、アポトーシスの開始を引き起こす. アポトーシスは、アポトーシスをブロックするbcl-2癌タンパク質の遮断によっても促進される. インビトロおよびインビボ分析の両方は、ドセタキセルの抗新生物活性が、広範囲の公知の癌細胞に対して有効であり、他の抗新生物剤活性と協力し、おそらくそのより迅速な細胞内作用によりパクリタキセルよりも高い細胞毒性を有することを示す摂取.
ドセタキセルの治療作用の主な態様は、アポトーシスにつながる微小管束縛、またはbcl-2の遮断ではなく、微小管の動的集合および分解の抑制である.
細胞応答
ドセタキセルは、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、腎癌および前立腺癌細胞に対して細胞傷害活性を示す. ドセタキセルは、間期の微小管の分解をブロックせず、したがって有糸分裂周期への進入を妨げないが、有糸分裂紡錘体の組立てを阻害することによって有糸分裂をブロックする. パクリタキセルまたはアントラサイクリンのドキソルビシンに対する耐性は、ドセタキセルに対する耐性を必ずしも示すものではない. ドセタキセルの存在下で形成される微小管は、パクリタキセルの存在下で形成される微小管よりも大きいサイズであり、これは、改善された細胞毒性効力.
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微小管の豊富な形成およびドセタキセルの存在によって引き起こされる複製防止は、腫瘍細胞のアポトーシスを導き、癌治療としてのドセタキセルの使用の基礎となる. この段階でドセタキセルとの病態生理学的相互作用が存在するかどうかは不明であるが、腫瘍型は細胞活性に効力を有することが示されている.
社会と文化
発見、規制、マーケティング
ドセタキセルは、サノフィ・アベンティスによってタキソテールの名称で世界中に販売されているほか、サンフード・グローバル・アンド・ザイタックス社のドセフレズ. [要出典]
タキソテールは、Taxolの生産改善に関するGif-sur-YvetteのCNRSのPierre Potierの発見に続いてRh ne-Poulenc Rorer（現在はSanofi-Aventis）によって開発されました.
コスト
英国（2009年）ドセタキセルの6サイクル（18週）の費用は、21日ごとに75mg / m 2の投与量で5,262人（平均体表面積1.
も参照してください
滲出性下垂体性皮膚炎
タキサン類に対する強皮症様反応
参考文献
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