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Osteogenesis imperfecta（OI）は、骨折や骨の変形を引き起こす脆弱な骨によって主に特徴づけられる、臨床的および遺伝的に異種の疾患である. 臨床的重症度、他の表現型特徴の存在およびOIの発症およびタイプの変化は、突然変異が起こる遺伝子および遺伝子における突然変異の性質および位置によって決定される. OIを有する個体に見出される病原性変異体の約95％が、2つのI型コラーゲン遺伝子、COL1A1およびCOL1A2に見出され、OIの支配的形態のいくつかを説明する. 現在、支配的および劣性の両方の形態を含むOI（または重複する骨の脆弱性の表現型）を生じるダースのさらなる遺伝子が同定されている. コラーゲン診断ラボは伝統的に、OIの遺伝子診断を確立するための段階的アプローチを推奨してきました. 最も一般的には、これは、OIを試験する最初のステップとして、COL1A1およびCOL1A2配列分析から始まった. この段階的アプローチはまだいくつかの臨床状況に適していますが、次世代シークエンシング技術の出現により、最小限の追加コストで多くの遺伝子の配列解析を同時に行うことができました. その理由から、臨床医は、患者がOIを有すると疑うならば、OIおよび骨の脆弱性関連遺伝子のより大きなパネルを試験することを検討したいかもしれない. OIの試験：COL1A1およびCOL1A2ゲノム配列解析 我々が特徴付けしたOI（周産期致死および非致死）を有する個体の約95％は、2つのI型コラーゲン遺伝子（COL1A1およびCOL1A2）のうちの1つの病原性変異体についてヘテロ接合性であり、. 我々が同定した病原性変異体のかなりの部分は再発性であるが、半分近くで、我々は新たな突然変異を同定する.

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1つのそのようなシナリオは、患者または家族がCOL1A1またはCOL1A2の変異体によって引き起こされることが知られている特定のタイプのOIに特徴的な表現型を提示する場合であろう（e. そのような場合には、試験をCOL1A1およびCOL1A2に制限することが適切であり、したがって、追加の遺伝子を試験する費用および他の遺伝子における不確定な有意性の変異体を同定する可能性を回避する. COL1A1およびCOL1A2への試験を制限する別の一般的な状況は、OIの最初の臨床的疑念が低い場合であり、可能性のある診断としてOIを除外するための試験が実施されている. OIの先験的リスクが低いのは、COL1A1およびCOL1A2の正常な配列分析が、高い信頼度でOIを除外するのに十分であるかもしれない. OIの試験：OIおよび骨の脆弱性関連遺伝子の大きなパネルの配列決定 現在のシークエンシング技術により、わずかな追加コストで多くの遺伝子を同時に試験することができます. コラーゲン診断ラボは現在、OIの重症型、劣性型、およびX連鎖型、低ホスファターゼ症およびOIと重複する他の骨脆弱性表現型を包含する30遺伝子（COL1A1およびCOL1A2を含む）のOIおよび遺伝学的骨障害パネルを提供している. このワンストップアプローチを利用することにより、臨床医は、段階的なテストで生じる可能性がある長期にわたる（そして高価な）診断援助を潜在的に回避することができます. 遺伝性の骨脆弱性の臨床的疑念があるが、正確なタイプが不明である場合にもこれは合理的なアプローチである. OIの削除/重複分析 ごくまれに、配列決定によって検出するには大きすぎる病原性コピー数変異体が、OIを有する個体において見出され得る. そのような変異体は、OIを有する個体において病原性変異体の約1％以下を示す可能性が高く、これまでのところほとんどがCOL1A1またはCOL1A2のいずれかで報告されている（他のOI関連遺伝子においても起こり得る）. この理由から、配列分析が原因変異体の同定に失敗した場合は次のステップとして、または第一選択検査としてではなく配列分析による同時検査として、欠失/複製分析を検討することを推奨する.

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その他の考慮事項 リセッシブOI 現在まで、13個の遺伝子が（CRTAP、LEPRE1、PPIB、FKBP10、SERPINH1、SERPINF1、PLOD2、OSX、ALPL、TMEM38B、BMP1、WNT1およびCREB3L1）がある劣性OI又は低ホスファターゼ血症を引き起こすことが決定. 以下の適応症は、患者がOIの劣性形態を有し得るかどうかの手がかりを提供し得る： 重度から致死的なOI表現型が存在する 家族の子孫が報告されている （集団で、我々は優性遺伝子変異のために親のモザイクから最も再発の結果を検討してきたが）影響を受けていない両親に生まれた二つ以上の影響を受けた子どもたちがあります。 影響を受けた個体は、劣性遺伝子の1つに創始者突然変異を有することが知られている地理的または民族的集団からのものである. これらの遺伝子の病原性変異体に起因する臨床的特徴が重複するため、単一の遺伝子検査または配列を段階的に選択し、その候補がリストの最上部付近にあることを確認することは可能であるが実用的ではない. 私たちの経験では、時間とお金を節約して、すべてのOI遺伝子を一度に配列する方が簡単です. OIおよび遺伝的骨障害パネルには、病原性変異体が同定されたすべての劣性遺伝子が含まれ、他のものが同定されるにつれて拡大される. 新しい遺伝子の研究研究 あなたの患者がOIの臨床表現型を有し、OIの優性および劣性の形態に関連する既知の遺伝子すべての正常なゲノムDNA配列決定を有する場合、重複および欠失試験、ならびにコラーゲンスクリーニングおよび遺伝的原因は同定されていないまだ同定されていない遺伝子の突然変異の検索で分析を拡張するオプション. これらのファミリーからのDNAおよび/または細胞は、新しい遺伝子の同定のために、および近い将来に遺伝子発見のための全エキソーム/ゲノムアプローチのために保存されるべきである. 未解明の骨折と虐待の考察 毎年米国でOIで生まれた約400人の乳児がいる（約1 / 10,000の発生率）. 骨折を引き起こす虐待が最も頻繁な（0〜3年）年齢群では、毎年約25,000人の子供が骨折で特定されている. したがって、私たちは虐待の問題が提起されていた人で勉強する子どもの過程で特定した数と非常によく似て、何のスクリーニングがない場合は原因不明の骨折と子どもたちの約5％がOI持っているだろうと期待できます. 今日まで、OIの劣性形態が同定されたすべての幼児は、出生時またはその後の非常に短い時間内に骨格の変化をはっきりと認識していた. OI型II型（周産期致死型）およびOI型III型（進行型変形型）のI型コラーゲン遺伝子の突然変異に起因するOIを有する小児のうち、出生時にそれらの臨床的提示およびX線撮影の変化. OIタイプIを有する乳児の青色の強膜は、評価するのが困難であり、したがって診断が見落とされる可能性があり、早期にOIタイプIVの臨床的特徴のいくつかが見られない（歯科および強膜の色相異常）. これらの考察を考慮して、この文脈では、DNA配列決定によるI型コラーゲン遺伝子の分析は、正常な結果がOIを1％よりも十分に下回る可能性を減少させるのに十分であると考える。.

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OIの臨床適応が依然として非常に強い場合、培養細胞によって産生されたコラーゲンの分析は、根本的な変化の同定を助けるべきである. この文脈では、家族が小集団に属していない限り、または親の子孫の明確な証拠がない限り、劣性OI遺伝子の配列分析は推奨しない. 骨形成不全の臨床分類  OIタイプ（OMIMあたり）表現型説明遺伝子導入生物化学  骨折、正常な身長、ほとんどまたはまったくの変形、青い強膜、難聴COL1A1のタイプIコラーゲン合成における50％の減少  新生児期にIISVEreは致死的である。ビーズドリブ、短く/弓状の長骨、および板状のCAL1A1またはCOL1A2ドミナントI型コラーゲン鎖の構造変化;過修飾  幼児期、多発骨折、骨変形、灰白色または白色の強膜、象牙質形成不全（DI）、I型コラーゲン鎖の非常に短いCOL1A1またはCOL1A2ドミナント構造変化で同定されたIIISevere非致死OI;過修飾  IV型多発骨折、成人における正常な強膜、軽度/中等度の変形、可変低身長、DI、I型コラーゲン鎖のいくつかのHLCOL1A1またはCOL1A2ドミナント構造変化;過修飾  OI IVプラス過形成カルス形成と同様に、calcif. 前腕の胸骨間膜の、前橈骨頭の脱臼IFITM5 dominantdominant  重度の表現型へのVIModerateSERPINF1過剰なノーマル  タイプrhizomelic短縮と大幅なbowingCRTAPrecessiveStructural変更とVIIPerinatal致死または重度の非致死性の表現型Iは、チェーンコラーゲン。過修飾  Ⅰ型コラーゲン鎖の構造変化、脾臓または扁平上皮癌を伴う致命的または重篤な非致死的な表現型。過修飾  IX致命的または重篤な非致死的表現型PIBIBrcessive I型コラーゲン鎖の構造変化;過修飾  XModeratelyひどいOISERPINH1過剰な正規  重度の表現型へのXIModerateFKBP10recessiveNormal  PLOD2関連ブルック症候群 - 先天性拘縮および骨折PLOD2後退性正常  CREB3L1 relatedSevere OI - まれな疾患CREB3L1recessive明らかに線維芽細胞で発現しない  参考文献： 骨形成不全症の診断 Sillence DOら. 骨形成不全症における遺伝的異種性J Med Genet 1979 Apr; 16（2）：101-16. 周産期致死骨形成不全症（OI型II）：通常、I型コラーゲンの遺伝子の新しい変異による生化学的に不均一な障害. 明確な生化学的表現型は、骨形成不全の非致死的変異体における臨床的重症度を予測する. Osteogenesis不完全なRecessiveフォーム Glorieux FHら. CRTAPはプロリル3の水酸化に必須であり、突然変異は劣性骨形成不全を引き起こす. プロリル3-ヒドロキシラーゼ1欠損症は、致死的/重度の骨形成不全に似た劣性の代謝性骨障害を引き起こす. コラーゲンシャペロンタンパク質HSP47をコードするSERPINH1におけるミスセンス突然変異の同型接合体は、重度の劣性の骨形成不全を生じる. RERタンパク質FKBP65をコードする遺伝子の突然変異は、常染色体劣性の骨形成不全を引き起こす. アラビアにおける常染色体劣性骨形成不全症の研究により、TMEM38B変異によって定義される新規遺伝子座が明らかに. ERストレストランスデューサの欠損OASISは、ヒトにおいて重度の劣性の骨形成不全を引き起こす.

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Orphanet J Rare Dis 8：154、2013 Osteogenesis ImperfectaタイプV Glorieux FHら. 骨形成不全のための出生前診断の戦略と成果：129の妊娠で完了した生化学的および分子生物学的レビューのレビュー.