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栄養欠乏症は、先天的異常を引き起こす予防的な病因的および後成的因子であり、乳児死亡率の第1の原因. 観察的および介入的研究は、全て、神経管の欠陥に対する葉酸の適切な女性の消費の50％70％保護効果と一致している. 女性の食生活やビタミンの使用方法を変える戦略はほとんど進展していないため、生殖期の女性、特に葉酸補給の改善を目的とした世界的な予防的公衆衛生戦略を実施するには科学的および政治的努力が必須である. 最近の脊髄手術のための胎児手術の突破口であっても、神経管欠損の治療ではなく、最良のプラクティスとしての予防が重視されるべきである. これらは、1つの臓器に局在して単離されていてもよいし、少なくとも2つの臓器がシンドローム、シークエンス、または関連にグループ分けされていてもよい. これらの罹患率は、すべてのタイプの異常、すなわち大規模（3％）および軽度（11％）、または致死的、重度および良性を考慮して、全胎児の約14％ . 主要なCAのうち、先天性心疾患は25％、四肢欠損は20％、神経系異常は10％ . さらに、CAは、先進国と途上国の両方で、幼児死亡原因の第一位を占め、その割合は25％を超えています . 世界では、CAに続発する乳幼児死亡率の10％以上が神経系の異常によって引き起こされています . 受胎から出生まで、ヒトの卵、次いで胚、および胎児は、分子および転写レベルで、それらの細胞環境の様々な変化に適応しなければならない. 概念上、この環境は、母性および父性生殖細胞の微量栄養状態および母体栄養状態、代謝および生活習慣に関する受胎後に依存する. 母体の食生活は、基本的な成分、転写因子、成長因子、および発生学および胎児細胞のシグナル伝達および発生のためのメッセンジャーとして役立つすべての必須要素の源である. CAの予防は、その蔓延を減らすことができる個人および公衆衛生戦略によって定められている.

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これらの積極的な戦略には、栄養介入、妊婦の感染症と病気の予防、病気の母親（癲癇または糖尿病）の周産期ケア、催奇形性に対する専門的および環境的暴露の管理、および肥満、タバコ、アルコール、薬物 . CA予防における主要なブレークスルーの1つは、周囲葉酸補充が、神経管欠損（NTDs）[7,10]および心血管奇形（CVM）、口唇口蓋裂、泌尿生殖器異常などの他の先天異常のリスクを低減し得るという証拠であった。四肢の縮小 . ここでは、葉酸補充によって予防可能なNTDは単離されたNTDであることを指摘し、この論文の範囲外であるCAの症候群、配列または会合でグループ分けされた他の関連NTDを除外する. 主要な先天性異常は、高い罹患率、苦痛、および重度の身体的、心理的、および社会的ハンディキャップの原因でもある . CAの正確な病因の科学である奇形学は、これらの原因を50〜60％の症例において未知であると定義している. 他の病因は、環境因子（母親の病気、感染症など）の影響下で、約15％の症例で単一の遺伝子突然変異を有する染色体または遺伝子、およびエピジェネティック、後天性および一因子性の症例の20〜25％投薬、電離放射線、およびアルコール）が約10％の症例で認められた（図1）. 臨床試験は、特定の催奇形物質が、発達中の胚の曝露のタイミングに依存して、様々な奇形を誘発し得るか、または全く惹起し得ないことを明らかにした. それによって、各器官またはシステムは、環境催奇形物質に対する感受性の段階と考えられる、クリティカルではあるが簡潔なウィンドウを表示する. 一般に、曝露が早ければ早いほど、異常がより重篤であり、これは、妊娠後1ヶ月の間に胚の死に至ることさえあり得る. ほとんどの有害な催奇形物質は、特定の薬剤を特徴付けることができる特定のCAだけでなく、一般的な異形機能、子宮内の衰弱、または子宮内発育制限などの非特異的先天性異常を生じる. 例えば、脊髄二分脊椎の発生は3つの主な母体リスク因子によって増加し、母体バルプロ酸摂取、インスリン依存性糖尿病、および葉酸欠乏と同じ臨床的側面を依然として示す. 病因論の理解の改善は、母親の食事摂取量の平衡化および最適化がCAの発生率を低下させる可能性があるという新たな証拠を導いた. 胎児の発育に及ぼす栄養の影響は、分子レベルおよび臨床レベルで繰り返し実証されている.

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非常に最近、無作為化二重盲検対照試験のパイロットデータは、母斑周辺栄養補給が臍帯血から採取されたDNA試料の胎児ゲノムメチル化パターンに影響を与えることを示した . 葉酸欠乏症の特徴葉酸、すなわちビタミンB9は、濃緑色の葉野菜の中で最も豊富に見られるが、オレンジジュース、マメ科植物（e. 自然食品からのバイオアベイラビリティーが低いことから、多くの国では、葉酸栄養強化プログラム. 葉酸は、チミジル酸およびプリン、デノボDNA合成に必要な前駆体、したがって細胞分裂の合成に必須である . 細胞内に保存するために、葉酸はB12依存性酵素であるメチオニンシンターゼによってテトラヒドロ葉酸（THF）に代謝されるべきである. ヒトにおいて、CAと葉酸欠乏の関連は、メトトレキセートが中絶のために広く使用された1950年代に認識され始めた. さらに、葉酸アンタゴニストであるメトトレキセートおよびアミノプテリンは、乾癬および妊婦における特定の癌の治療に使用されており、その結果、CAが生じ、その結果、. 神経管欠損およびその病因に関するさらなる研究は、脊髄二分脊椎の潜在的危険因子としての代謝および葉酸 - ホモシステインの輸送の研究の道を切り開く、遺伝学および非メンデリア複雑症の進歩によりさらに促進された. それ以来、葉酸補充は、唯一ではないにしても、ヒト胎児の主要なCAを予防することができる数少ない介入の1つとして残っている. 母体葉酸欠乏妊娠中、葉酸要求は胎児および胎児の発達および母体組織の成長に対応するために増加する. 葉酸塩は胎児へ積極的に輸送されているが、妊婦の血液、妊婦血清および葉酸塩のRBC濃度に比して臍帯血の葉酸濃度が高いことが示されている[19 24]：需要の増加、血管内容積の増加に伴う希釈、葉酸代謝の増加クリアランス、吸収低下、摂取不足 . 葉酸欠乏症は母系の大巨赤芽球性貧血につながることが知られており、未処置のまま放置すると致命的となる .

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NTDの予防NTDの発生または再発に関連する葉酸欠乏に対処することは、かなりの研究の対象となっている. 毎日の葉酸補給（単独または他のビタミンとミネラルとの併用）が、NTD、すなわち無脳症および脊髄二分画ならびに心血管奇形を予防する上で有意な保護効果を有するという公衆衛生上の証拠は現在圧倒的である . 他の先天性欠損（口唇口蓋裂）および/または流産の予防は統計的に有意であるとは証明されていないが、再発の危険性が有意に減少する. 大腸がん率の上昇に伴う葉酸補給の可能性のある役割に関する論争は、利用可能な証拠の大部分が安心しているので、もはや擁護すべきではない . NTDの現在の特定の母体リスク因子には、NTDの個人または家族歴歴（相対リスクRR 30）、母体糖尿病（RR 2 10）、特定の抗痙攣薬（カルバマゼピンおよびバルプロ酸、RR 10 〜20）、および母体葉酸欠乏（RR、2 8）（表1および図2）. 肥満、温熱、人種、民族性、喫煙、アルコール乱用、吸収不良、腸疾患、肝臓または腎不全などの母体要因もまた、葉酸欠乏によって直接的または間接的にNTDの発生に寄与し得る . 葉酸の摂取量が少ないと、葉酸の吸収が不十分であり、炊飯の習慣が失われ、生殖年齢の女性の大多数が葉酸が不足する. 発達中の神経管の閉鎖は、第28妊娠後の日、すなわち42週目の妊娠日に起こり、大部分の女性が妊娠を知る前に、妊娠診断後に与えられる葉酸の有効性が妨げられる. 表1：脊髄二分脊椎症の立証されたおよび疑われる危険因子（NP =実証されていない）. 図2：二分脊椎症の合併性エオス病原性（Shh：ソニックヘッジホッグ、Wnt /カテニンシグナル伝達経路におけるWntリガンド、BMP：骨形態形成タンパク質、IGF：インスリン様成長ホルモン、W：週） . NTDに罹患しているNTDの妊娠、肥満（BMI> 30）、糖尿病、およびてんかんの女性のNTDのリスクが高い女性は、妊娠前の少なくとも1ヶ月前から4〜5mgの葉酸を毎日摂取するべきであり、妊娠の第1三半期を通して継続する . メディカルリサーチ評議会の試験で推奨された4mg / dの用量が選択され、NTD再発率が72％低下した . NTDの予防に有効であることが示されている適切な血中葉酸濃度および最小補助用量は、正確には分かっていない. NTDの発生の減少を示す無作為化対照試験（RCT）は800g / d用量を使用したが、再発の発生または症例対照試験を研究している他の介入試験では400g / d用量.

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しかし、葉酸補給剤や強化食品と自然葉酸を含む健康食の併用による葉酸状態の改善と同様に、血中葉酸濃度の高いNTDリスクの低下はよく報告されている[31]. 例えば、906nmol / Lの正確な赤血球葉酸濃度は、子孫におけるNTDの最も低いリスクと関連していることが示された. この濃度は、現在推奨されている補充から4週間以内に達成されなかった、Dalyら. 補充から4週間以内に同じ目標レベルに到達することができ、1日あたり葉酸800g / d. これらの結果は、NTD予防に関して、葉酸補充の現在の推奨用量の再評価の必要性を示唆している . （CVMs）葉酸含有マルチビタミン（MV）単独または葉酸単独によるNTDの予防効果は十分に確立されており、他のどのCA予防よりも優れていることが実証されていますが、利用可能なデータはまた、初期胚発生時の正常胎児心臓発達のための葉酸. 2つのより最近の人口ベースの観察研究は、葉酸摂取によるCVMの割合の有意な減少を示した . さらに、穀物製品の葉酸強化後のカナダのケベックでは、重度のCVMの出生罹患率の有意な減少が報告されている . MVの妊産婦消費は、いくつかの先天性異常のリスク低下と関連していると結論した（OR 0. 結論として、CVMsに関する入手可能な証拠は、万能性MVまたは葉酸補給を伴うCA予防の公衆衛生活動が、実証された有効性だけでなく、CVMのより高い罹患率NTDまたは他の欠陥を引き起こし、したがって10万人の出生あたりのCVMの予防可能な症例の絶対数. これは、NTDの罹患率が低い国や、NTD：CVMの比率が低い国、特に米国では当てはまるはずです. 父性葉酸欠乏性催奇形性は、受胎前のレベルと同様に、受胎前のレベルで存在する可能性があり、したがって、母親および父親の両方の生殖体に影響を及ぼす.

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最近実証された例は、完全には解明されていないが、ダイオキシンに対する父親の曝露の影響である. ダイオキシン曝露と精子葉酸欠乏との間に統計的に有意な因果関係が示され、脊髄二分脊椎に至る[41,43]. ダイオキシンの化学名は2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-para-dioxin（TCDD）であり、. 環境へのダイオキシン放出の観点からは、制御不能な廃棄物焼却炉（固体廃棄物および病院廃棄物）は、不完全燃焼のために、しばしば最悪の犯人である. これらの化合物の最高レベルは、土壌、堆積物、および食品、特に乳製品、肉、魚および家禽に見られる. 人体はダイオキシン類を吸収した後、化学的安定性と脂肪組織に蓄積する能力のために長期間持続する. ダイオキシンに前もって曝露された後、精子における突然変異の危険性が有意に増加し、脊髄不全を伴うメカニズムによって二分脊椎のリスクが増加する[41,43] . 動物モデルでは、ダイオキシンの催奇性と突然変異誘発効果は広範に証明されているが、ヒトの父親のダイオキシン曝露が先天性異常につながるメカニズムについては、光が放出され始めたばかりである. ベトナム戦争で使用されたダイオキシン含有オレンジと二次脊柱との因果関係および統計的に有意な関連性は反駁できない[41 43]. ダイオキシンへの暴露の正確な生物学的メカニズムは、精子形成のAhR / ARNT（アリール炭化水素受容体/アリール炭化水素受容体核トランスロケーター）複合体の活性化に基づいてエピジェネティックであり、NTD表現型の原因として葉酸欠乏をもたらす . この複合体は広く分布していますが、人間の精巣には特に豊富であり、ダイオキシンに対する最も感受性の高い器官の1つになっています. この効果は、Rfc 1（減少した葉酸キャリア1）遺伝子発現のダウンレギュレーションおよびキャリアタンパク質レベルの低下によって媒介される.

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TCDDによるこのダウンレギュレーションは、ラット肝臓において時間および用量依存性であることが示され、生殖細胞を含む雌雄の細胞および組織において機能的葉酸欠乏をもたらした . 要約すると、ダイオキシン類は環境中に拡散して分布し、食物連鎖に沿って蓄積する傾向があります. 汚染された食物の慢性的な消費は、葉酸恒常性に関与する遺伝子機構の規制緩和につながる可能性がある. その結果、一般に栄養価の低い葉酸塩の消費が不十分であるために、男性および女性の広範な葉酸欠乏症を増加させることができる. 最終的な結果は、母親から生まれた胎児のNTDであるが、生殖細胞における細胞内葉酸濃度が不足している父親でもある. 父親の葉酸欠乏は、NTDを予防するために推奨される葉酸補充の不完全な成功を説明する要因の1つとなり得る. ビタミンB12ビタミンB12（コバラミン）は、メチオニンおよびテトラヒドロ葉酸の生成を含む重要な酵素反応の中心的な補因子である. 不適切なビタミンB12の状態は高齢者に限られていると考えられていますが、生殖年齢の女性には比較的高い有病率があり、動物性食品の摂取量が制限されていること、食習慣がますます普及していること、非妊産婦よりも不足する可能性が高い . ビタミンB12欠乏症は、メチオニンシンターゼ酵素の障害を介して葉酸代謝を損なうことがある. RayとBlomはB12の状態に関連した17件のNTD症例対照試験を確認し、NTD罹患妊娠の母親の平均B12濃度が低下する傾向が全体的に報告された . 米国とカナダでの葉酸強化の導入後に実施された2つの最も大きな陽性試験では、NTDのリスクはビタミンB12（ホロトランスコバラミン）の測定された血清濃度に反比例し、. さらに、アイルランドでは、NTDのリスクは、葉酸強化または栄養補助食品に曝露されていない集団においてB12の低状態と強く相関していた . 関連する葉酸およびB12欠損のより低い四分位で女性のNTDリスクが5倍に上昇したのに対し、葉酸欠乏のみのこの割合の半分に比較して、両方のビタミンの相乗作用を実証した. B12濃度が最も低い四分位の母親のNTDリスクが高かったと報告しており、およそ3倍の増加. KirkeとZhangの両者は、B12と葉酸が2つの独立した危険因子であることを実証した. 介護者は、高いレベルの葉酸摂取量（強化食品またはサプリメントの許容上限摂取量は成人では1000g / d）がビタミンB12欠乏症を隠蔽し、特に高齢者に永久的な神経損傷を引き起こすことに注意する必要があります .

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その他の欠点前述のように、CAの病因は多因子であり、ほとんどの要因は未知である. 有毒化学物質は、一般住民の食事製品、吸入空気、新生児の臍帯血でさえどこでも検出されます . 2010年のWHOの報告によると、先進国におけるCAの最も一般的な病因のグループは、母体疾患（糖尿病および高熱症）、病理学的母体欠損症（葉酸およびヨウ素欠乏症）、催奇形性物質（医薬品、薬物たばことアルコール、農薬などの環境化学物質、電離放射線など）. 栄養失調と疾病の間の新しい協会の展開は、生殖年齢の女性が複数の複雑な栄養不足を有することを明らかにしました。これは一般の人口にも当てはまるかもしれません. 最近の研究では、出生前の多栄養素の補給は、鉄分葉酸補給と比較して低出生体重のリスクが有意に低下していることが示された . 受胎開始の2ヶ月前および葉酸を含有する2ヶ月目の完了までの間、葉酸を含有する網膜全身性マルチビタミン補給は、NTDの発生を防止することができることを証明した . それらは消化不良吸収によるものかもしれませんが、大部分のビタミンを破壊する生鮮食品の過度の調理や産業食品の普及. 予防：現在の戦略とその利点疫学研究は、観察と介入の両方で、NTDの葉酸塩の十分な摂取による50~70％の防御効果と一貫しています . 女性の食事習慣やビタミンの使用方法を変える戦略はほとんど進歩を遂げておらず、妊娠中の約半分が計画外であるため、妊産婦補給だけでは有効なアプローチではない. 生殖期を通じて最適な栄養状態の維持のみが、正常な胎児発達を確実にするのに役立つ . 北米を皮切りに、葉酸を用いた食品の強化は、行動変容を必要とせずに妊娠可能なすべての男性および女性に葉酸を接近させ、効率的かつより均質であることが証明されています . 強化食品の葉酸のバイオアベイラビリティは、食品葉酸とは対照的に、85％（ビタミンサプリメントの100％）であり、 . 1992年、米国公衆衛生局（USPHS）は、生殖年齢のすべての女性がNTD予防のために毎日400gの葉酸を消費するよう勧告した.

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1998年までに、米国食品医薬品局（FDA）の規制に従い、米国で販売されている標準化された濃縮穀物製品はすべて、140gの葉酸/ 100g. 葉酸はまた、朝食穀物、トウモロコシ穀物、幼児用調合乳、医療用食品、および特別な食事用食品に加えられた. 2009年、米国予防サービスタスクフォースは、これらのガイドラインを補強する更新されたグレードA勧告を発表した . 2007年までに、50カ国以上で、カナダ、コスタリカ、チリ、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカ、中東諸国を含む独自の葉酸の強化プログラムを実施しています . 米国では、全米生まれ障害予防ネットワークはNTDの有病率が36％低下したと報告しています。. CDCの2010年の報告書によると、多様な民族間の格差は依然として存在し、世界的な世界的な基盤にも. 現在の強化プログラムではNTDの年間総症例の約9％しか予防できないため、国際的な公衆衛生上の解決策は、葉酸で予防可能なNTDの割合を安全に減少させる可能性のある強制強化プログラム . しかし、豊富な文献では強制的な強化策が大規模な公衆衛生の成功事例として描かれていますが、1件の研究では、栄養補助食品も葉酸摂取も食事性葉酸摂取によってNTD . さらに、栄養摂取量に関係なく、葉酸単独の保護効果が確認されたが、葉酸摂取量が非常に少ない女性でさえも、脊髄肥満の影響を受けない妊娠の危険性を減らす効果はなかったようである . ここでは、葉酸の保護効果に関する世界的な認識の時代に、報告精度の問題を提起する、自己報告された母体アンケートに依拠した症例対照研究であることをここで言及することが重要である. さらに、葉酸強化および母性補充にもかかわらず、NTDの発生率は米国および他の多くの国で安定している . このすべての知識は、葉酸とビタミンB12の予防による複数のリスク要因への曝露の減少と胎児の手術.

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胎児手術1994年にBrunerおよびTulipanにより、最初の出生前骨髄髄膜（MMC）修復が4例で内視鏡的に行われた. 脊髄整復術研究（MOMS）の管理において、標準的な出生後修復と比較した胎児MMC手術の有効性を証明した . 出生前手術により、後脳ヘルニア（Chiari II奇形）の有意な減少、水頭症を軽減するためのシャントの必要性の低減、ならびに30ヶ月での運動機能および精神発達の改善がもたらされた（表2） . それらは多因子性であり、母性および父性であるが、普遍的に環境催奇形性と関連している. 将来の研究および多中心的な大規模試験は、神経管の欠陥を含む先天性疾患のエピジェネティックなプロファイリングに向けられるべきである. 要塞化と補給を使用して世界的な予防的公衆衛生戦略を実施するためには、科学的、政治的努力が必須である.